P3-0003 Razvoj in ovrednotenje novih terapij za zdravljenje malignih tumorjev
Trajanje projekta:
1. 1. 2015 – 31. 12. 2021
Vodilni partner:

Onkološki inštitut Ljubljana

Projektni partnerji:

Univerza na Primorskem, Fakulteta za vede o zdravju

Vodja programa:

Prof. dr. Gregor Serša (SICRIS, ResearchGate)

Koordinator programa na UP FVZ:

Prof. dr. Maja Čemažar (SICRIS, ResearchGate)

Sodelujoči na UP FVZ:

Prof. dr. Andrej Cör (SICRIS, ResearchGate)

Povezava:
Povzetek:

Priča smo hitremu razvoju translacijskih raziskav, ki poskušajo čim hitreje prenesti znanja iz bazičnih raziskav v klinično prakso. Ravno bazično znanje o biologiji rakave celice in poznavanje novih molekularnih tarč nam omogoča hiter razvoj novih terapevtskih pristopov. Zato je namen predlaganega raziskovalnega programa razvijati nove terapevtske pristope, ki bi imeli možnost hitrega uvajanja v klinično testiranje pri zdravljenju raka.

Specifično dostavljanje terapevtikov, je pomembno za učinkovito zdravljenje solidnih tumorjev, pri najmanjši možni sistemski toksičnosti (ciljana kemoterapija). V ta namen se razvijajo različni dostavni sistemi, ki dovedejo in/ali kopičijo terapevtike specifično v tumorjih. Med različnimi dostavnimi sistemi so na voljo tudi elektroporacija in nanodelci (Pharma Res 2007;24:1047-57.). Elektroporacija je fizikalen princip destabilizacije struktur v celični membrani z uporabo električnih pulzov, ki omogočajo difuzijo različnih molekul, katere drugače ne morejo prehajati preko membrane, v celico in celično jedro (EJSO 2008;34:232-40.).

Elektroporacija se uporablja v elektrokemoterapiji, ki kombinira uporabo citostatikov, kot sta cisplatin in bleomicin z aplikacijo električnih pulzov na tumor (EJSO 2008;34:232-40.). Pri tem je za dobro citotoksično delovanje teh citostatikov potrebno uporabiti zelo nizke koncentracije, kar pomeni tudi minimalno ali nobene sistemske toksičnosti. Naša skupina je aktivno sodelovala v mednarodnih projektih pri razvoju te terapije in ima zelo veliko izkušenj tako pri predkliničnih kot tudi pri kliničnih raziskavah elektrokemoterapije. Zadnje klinične publikacije dokazujejo, da z elektrokemoterapijo dosežemo približno 80% objektivnih odgovorov zdravljenih tumorskih nodulov (EJC Suppl 2006;4:3-13.). To omogoča uspešno zdravljenje kožnih zasevkov različnih vrst tumorjev v humani medicini, kot tudi enako uspešno zdravljenje različnih primarnih tumorjev v veterinarski medicini (J Vet Int Med 2008 in press). V predlaganem programu nameravamo nadaljevati z razvojem elektrokemoterapije in sicer pri razvoju novih kombinacij elektrokemoterapije z obsevalno terapijo in pa v humani in veterinarski medicini pri novih kliničnih indikacijah. V humani medicini je namen sodelovati z italijanskim industrijskim partnerjem IGEA srl. pri razvoju novih elektrod, ki bodo omogočale zdravljenje jetrnih zasevkov kolorektalnega raka in pa raka dojke pri starejših bolnicah, pri katerih so standardni pristopi zdravljanja kontraindicirani.

Poleg toksičnega delovanja na tumorske celice, ima elektrokemoterapija v tumorjih tudi druge učinke. Naše skupina je prva objavila, da elektrokemoterapija učinkuje tudi na tumorsko žilje, zmanjšuje pretok krvi v tumorjih, kar pripomore k učinkovitejšemu zdravljenju (Brit J Cancer 2008; 98:388-98.). Ker predstavlja tumorsko žilje idealno tarčo zdravljenja raka, se je naša skupina aktivno vključila v raziskave tumorskega žilja. V predloženem programu nas bo zanimalo predvsem, kako lahko delujemo na tumorsko žilje s kombinacijo elektrokemoterapije in frakcionoranega obsevanja, poleg tega pa bomo razvijali nove pristope za ciljanje tumorskega žilja z uporabo RNAi tehnologije ter s pomočjo dostavnih sistemov z magnetnimi feritnimi nanodelci. Zanimalo nas bo tudi razmerje med novonastalimi krvnimi žilami ter limfangiogenezo. Veliko manj kot o tumorskem krvnem žilju je znanega o tumorskih limfnih žilah, čeprav igra tumorsko limfno žilje zelo pomembno vlogo pri metastaziranju. Pri napredovanju raka se ne poveča le gostota tumorskih krvnih žil, pač pa tudi gostota limfnih žil tako znotraj tumorja, v njegovi okolici, kot tudi v regionalnih bezgavkah (Cancer Cell 2005; 7: 121-27). V predlaganem programu nameravamo raziskovati mehanizme nastanka novih limfnih žil, ter pomen le-tega na prognozo bolezni. Ugotoviti želimo, na kakšen način bi lahko limfangiogenezo v tumorjih zmanjšali, s tem pa zmanjšali možnosti malignega tumorja za limfangiogeno metastaziranje. Na ta način bi lahko bistveno povečali preživetje bolnikov.

Elektroporacija se lahko uporabi tudi pri dostavljanju plazmidne DNA v celice – elektrogenska terapija. Elektrotransfekcija je v zadnjem času vse pogosteje uporabljena za vakcinacije, ter za zdravljenje tumorjev (Curr Opin Mol Ther 2007; 9: 554-62.). Zaradi enostavne uporabe in majhnih stranskih učinkov se tako elektroporacija v genski terapiji vse bolj uporablja kot alternativa virusnim načinom vnosa. V raziskovalnem programu nameravamo nadaljevati z optimizacijo vnosa plazmidne DNA v tumorje, ter razvijati elektrogensko terapijo z različnimi terapevtskimi geni. Predvidevamo uporabo genske terapije s sistemsko imunopotenciacijo (IL-12), lokalno korekcijsko gensko terapijo s siRNA proti K-ras in pa gensko anti-angiogeno terapijo (siRNA proti CD146). Poleg uporabe tega terapevtskega pristopa kot samostojne terapije, nameravamo razvijati te terapije v kombinaciji z obsevalno terapijo, kjer bomo testirali tudi različne radio-inducibilne promotorje. V pripravi je tudi klinični poskus, kjer bomo uporabili gen z anti-angiogenim delovanjem pri zdravljenju bolnikov s kožnimi zasevki malignega melanoma v okviru EU projekta Angioskin.

Nanotehnologija se tudi pri zdravljenju raka vse bolj uveljavlja kot učinkovita metoda za dostavljanje različnih terapevtskih molekul . Med mnogo različnimi vrstami nanodelcev, je posebej zanimiva uporaba nano feritnih magnetnih delcev (Pharma Res 2007;24:1047-57). Ti magnetni nano feritni delci se lahko kopičijo specifično v tkivu glede na magnetno polje, kateremu so izpostavljeni s prislonjenim magnetom. V predlaganem programu nameravamo raziskati možnosti uporabe teh delcev pri dostavljanju plazmidne DNA. V programu je predvidena tudi uporaba nano delcev v kombinaciji z radioterapijo. Predvidevamo uporabo za dostavljanje genov pri kombinirani radio-gesnki terapiji, predvsem pa kot aktivacijo s teleradioterapijo. Ta pristop po podatkih v literaturi še ni raziskan, zato bomo v raziskovalnem programu to metodo zdravljenja razvili in testirali do te mere, da bi bil potencialno uporaben v kliničnih poskusih.

Raziskovalni program »P3-0003 Razvoj in ovrednotenje novih terapij za zdravljenje malignih tumorjev« sofinancira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz državnega proračuna.