Vodja projekta:

Dr. Jan Zrimec (SICRIS, ResearchGate)

Povezava:

SICRIS

Protimikrobna zdravila bodisi neposredno ubijejo mikroorganizme ali pa preprečujejo njihovo rast in razmnoževanje. Mikrobi se na zdravila odzovejo z razvojem protimikrobne odpornosti (ang. antimicrobial resistance, AMR), s čimer se zmanjšajo njihovi učinki. Ker se lahko geni za AMR širijo med mikrobi preko horizontalnega prenosa genov (HGT), je pretirana uporaba protimikrobnih zdravil v zadnjih desetletjih povzročila naraščanje števila mikrobov odpornih na zdravila (npr. MRSA). Zaradi pogostosti tovrstnih okužb je AMR trenutno med tremi največjimi svetovnimi zdravstvenimi problemi, saj že v Evropi vsako leto povzroči 25.000 smrtnih žrtev. Kljub temu farmacevtska podjetja praktično ne razvijajo novih protimikrobnih zdravil, kar je privedlo do pomanjkanja novih zdravil. Zato predlagam, da na podlagi novih tehnologij in pristopov, kot je metagenomika, razvijem algoritme za pospešeno odkrivanje protimikrobnih zdravil med naravnimi spojinami, ki jih proizvajajo mikrobi sami. S pomočjo poglobljene analize AMR v metagenomih bom ustvaril inovativne algoritme za optimizacijo odkritih spojin in zmanjšanje pojavnosti AMR. Ugotovitve o zelo veliki raznolikosti (> 10^6 / gram prsti) in visokem številu neraziskanih mikrobnih vrst (> 99%) kažejo, da so mikrobi neizkoriščen vir naravnih spojin. Kljub temu, da so genetski podatki mikrobov v celoti dostopni s pomočjo metagenomskih pristopov, pa je potrebno razviti metode za obdelavo teh podatkov, če želimo odkriti protimikrobne spojine, ki jih podatki kodirajo. Zato bom razvil postopke za odkrivanje potencialnih novih protimikrobnih spojin v podatkovnih knjižnicah metagenomskih projektov. Grozde genov, ki kodirajo biosintezne poti protimikrobnih spojin, bom identificiral z analizo posebnih regij DNA in njihovih strukturnih lastnosti. Proces karakterizacije grozdov genov in njihovih biosinteznih produktov glede na referenčne podatke bom razširil z modeliranjem na podlagi evolucijskih načel. S prilagajanjem zgornje metodologije bom karakteriziral in analiziral sisteme AMR za določitev potenciala za prenos genov za AMR s HGT in za pojavnost AMR v povezavi z uporabljenimi protimikrobnimi spojinami. Nazadnje bom napovedoval protimikrobno aktivnost in AMR incidenco pri odkritih spojinah glede na izračunane molekularne lastnosti in relacije med strukturo in aktivnostjo spojin. Pričakovani rezultati so: (i) nove protimikrobne spojine z nižjo pojavnostjo protimikrobne odpornosti v primerjavi s tistimi, ki so trenutno v uporabi, in (ii) validirana orodja, ki bodo dostopna širši znanstveni skupnosti preko spletnega strežnika. Predlagani projekt je organiziran v tri soodvisne delovne pakete (WP). V WP 1 bom pridobil podatke in izdelal vmesnike za nadaljnjo analizo. V WP 2 bom razvil osnovni postopek in algoritme za odkrivanje spojin. V WP 3 bom izvedel analizo sistemov AMR in rezultate uporabil za optimizacijo protimikrobnih spojin. V predlaganem projektu bom uporabil podatke iz neraziskanih okolij, kjer je mogoče dostopati do velikega števila novih spojin. Ocene kažejo, da je ugotovljenih manj kot 1% vseh razpoložljivih mikrobnih spojin. Zato predvidevam, da obstaja veliko možnosti za odkritje uporabnih zdravil. Za algoritme in postopke, ki jih bom razvil v okviru projekt pričakujem, da imajo široko uporabnost na področju biotehnologije in mikrobiologije zaradi svoje prilagodljivosti in uporabnosti ne samo s prokariontskimi, temveč tudi z evkariontskimi organizmi, kot so gljive in rastline. Kljub temu, imata predlagana analiza AMR sistemov in razvoj strategij za zmanjšanje pojavnosti AMR potencialno največji znanstveni in tudi družbeni pomen. Takšne metode in strategije lahko pomagajo ustvariti rešitve za izboljšanje zdravstvenega varstva in rešiti življenja v najhitrejšem času kot tudi v največjem obsegu. Predlagani projekt ima zato lahko izjemen vpliv na znanost, družbo in na gospodarstvo in je v najvišjem  interesu Slovenije, EU kot tudi globalno.

Projekt Z2-7257 »Razvoj algoritmov za odkrivanje protimikrobnih zdravil in zmanjševanje protimikrobne odpornosti« sofinancira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz državnega proračuna.